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医药生物行业深度研究：单抗药物专题报告（89页）

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历经 10 年积淀，一批国内优秀的抗体药物企业筚路蓝缕、砥砺前行， 持续投入研发，2019 年终迎来了收获;今年初两个国产抗PD-1单抗(君实 的拓益、信达的达伯舒)及首个国产单抗类似药(复宏汉霖的汉利康)获批 上市，标志着国产抗体药物终迎来上市潮;随着国产相对高性价比的单抗陆 续上市及医保谈判机制推进，以往价格高昂、医保覆盖不充分和医患教育水 平低等制约国内抗体药物市场放量的因素有望逐步得到解决，国内千亿级市 场将开启。该领域具有极高的投资价值，建议投资者予以高度关注。

但单抗药物类别众多，纷繁复杂，且国内抗体药物企业众多，大大小小 的企业纷纷抢食布局，PD-1、HER2 等热门靶点更是扎堆，各类适应症越来 越细，创新药和类似药各有利弊，这些复杂且专业的情况给投资价值的判断 带来很大的障碍。为了解决这些问题，我们站在行业中观的角度对单抗进行 了全景透析，给出抗体药物投资研究的方;并从微观角度总结出抗体药 物企业胜出的核心要素，便于投资者筛选有价值的企业。

1.1、发展历程:从弃子到生物药皇冠明珠

人类的用药种类会随着对生命机制理解深入和制药技术的进步而发生变化， 在对生命机制有了深入理解之后，生物药开始成为药物的新贵。生物药的主 要种类包括细胞因子、酶、疫苗、单抗等。在这其中，又以单抗药物的销售 额最高，前景十分广阔。

抗体药物是当前诞生全球重磅炸弹级产品最多的药物类别，在 2018 年全球 药品销售 TOP10 中，有 6 个是单克隆抗体(阿达木单抗、帕博利珠单抗、 曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、纳武利尤单抗)和 2 个抗体融合蛋 白(依那西普、阿柏西普)，其中销售额最高的阿达木单抗(商品名“修美 乐”)全球销售额高达 199 亿美元，不断刷新药物销售史。

中国市场单抗药物起步较晚，但进展迅速，尤其是一些抗肿瘤类的重磅单抗， 如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗，由于优秀的临床疗效，在国内市 场销售额迅速增加。从 PDB 样本医院数据来看，2018 年上述三种单抗的销 售额分别达到 13.1 亿、12.2 亿、10.0 亿元，在 PDB 样本医院全部药物销售 额排名分别达到 23 位、30 位、41 位，但从销售额和市占率来看仍然远低于 国际水平。

1.1.1、治疗地位:从弃子到生物药皇冠明珠

抗体药物的发展历程，可以分为以下几个阶段:

1) 抗体治疗萌芽:20 世纪初，来源于动物的多价抗血清成为第一代抗体药 物，广泛用于病毒和细菌性疾病的防治。但异源蛋白会引起人体免疫反 应，副作用很大。20 世纪 40 年代之后，血清多克隆抗体逐渐被抗生素 取代。

2) 单抗技术起步:1975 年，Kohler 和 Milstein发明单克隆抗体杂交瘤技 术，但是由于杂交瘤细胞多产生于 BALB/c 小鼠且当时 DNA 重组技术 尚未发展成熟，无法对鼠源性抗体进行人源化改造，留下了抗体应用不 良反应的隐患。

3) 实现临床价值:1982 年，单抗治疗淋巴瘤，抗体药物首次临床成功。

4) 实现市场价值带来首次高峰:1986 年，FDA 批准首个抗体药物——抗 CD3 的莫罗莫那单抗(Muromonab)，用于的抗排斥反应。 单抗达到首次高峰。

5) 技术瓶颈期:1990s 初，抗内毒素单抗治疗脓毒症增加了患者死亡率， 单抗进入低谷。这期间单抗临床失败主要原因是鼠源性抗体在人体中产 生人抗鼠抗体(human anti-mouse antibody, HAMA)反应，降低疗效， 引起过敏反应。

6) 技术升级:1994 年，首个嵌合抗体阿昔单抗(Abciximab, ReoPro)上 市。

7) 技术再获突破:1994 年，首个全人源抗体转基因小鼠模型建立。

8) 新技术带来第二次高峰:2002 年，首个全人源单抗阿达木单抗(Adalimumab, Humira)获批上市，该药物后来登顶全球药物销售冠军， 人称“药王”。抗体工程技术的发展为嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗 体开辟了道路，单抗进入第二次高峰期。

9) 百花齐放，重磅炸弹摇篮:2010s，抗 PD-1/L1 类药物爆红，单抗行业 进入加速发展的黄金时代，不断诞生重磅炸弹级药物。

1.1.2、技术方案:鼠源到人源已成熟，未来期待偶联、小型化、双抗等新型抗体

(1)早期方案:鼠源性单抗副作用很大

在杂交瘤技术被发明后的一段时间内，大多数杂交瘤细胞从BALB/c小鼠中产生。这种技术使制备针对单种抗原决定簇的抗体药物成为可能。

但是由于鼠源性单抗有鼠和人之间的遗传差异问题，会导致外源性蛋白引发 “人抗鼠抗体反应(HAMA)”，激活人体效应功能。而鼠源性抗体半衰期 短，需要反复大量使用，这又加剧了 HAMA 反应的产生，导致抗体被清除而 降低药效。

(2)现阶段主流:基因工程重组将单抗进行人源化改造

在 20 世纪 80 年代以来，为了克服鼠源抗体的 HAMA 反应，强化药效、降 低副作用，业界利用日益成熟的基因工程技术对鼠源性抗体进行人源化改 造:

1) 人鼠嵌合抗体(human-mouse chimeric antibody):人源 Ig 恒定区+鼠 源 Ig 可变区。代表药物:利妥昔单抗;

2) 人源化抗体(humanized antibody):将鼠源单抗可变区的 CDR 置换成 人 Ig 的 CDR，或者以人抗体为参照，改造替换鼠源单抗表面氨基酸残 基，得到镶面抗体。代表药物:曲妥珠单抗;

3) 全人源单抗(fully human antibody):用噬菌体展示抗体库或转基因小 鼠产生全人源抗体。代表药物:阿达木单抗。

(3)未来方向:抗体偶联药物、小型化抗体、双特异性抗体是新的技术方向

近年来，为了进一步强化单抗的药效和安全性，改造新型抗体成为下一代抗 体药物的潮流:

1) 强化杀伤力的抗体偶联药物:将抗体与其他药物连接，抗体部分保证靶 向性，药物部分增强杀伤力。由于加强了疗效，有望降低药物的用量， 节省治疗费用。这类药物主要包括:

a) 放射免疫交联:抗体+放射性核素。代表药物:90Y-Rituximab;

b) 免疫毒素:抗体+毒素;

c) 化学免疫偶联物:抗体+化疗药。代表药物: Gemtuzumab-Ozogamicin。

2) 降低分子量的高效小型化抗体:由于完整的抗体药物分子量大、需要糖 基化修饰，生产成本和技术含量极高。对此的解决思路是将抗体药物小 型化改造。常见的小型化抗体有:Fab 片段、单链抗体、双链抗体、最 小识别单位等。这种小型化抗体具有很多优势:

a) 分子量小，免疫原性低;

b) 容易进入微循环和肿瘤内部;

c) 半衰期短，肾毒性小;

d) 无 Fc 段，不容易与具有Fc受体的非靶细胞结合;

e) 基因构建简单，易于改造;

f) 易构建免疫偶联物。

3) 同时针对两种抗原的双特异性抗体:现阶段单抗只能靶向一个抗原，而 有些疾病的发生、进展受到多条信号通路的调节，只抑制一个抗原有可 能导致疾病复发。如果能设计出同时结合两个抗原的抗体，则能够有效 解决该问题。双特异性抗体能够起到多种生物学功能:

a) 免疫细胞的招募和激活。同时靶向肿瘤和免疫细胞，从而招募免疫 细胞杀死肿瘤。

b) 受体共刺激或抑制。同时结合两种配体，避免逃逸机制，改善治疗 效果。

c) 促进蛋白质复合物的形成。

d) 多价病毒中和方式。

1.2、治疗领域:“重磅炸弹”多见于抗肿瘤和自身免疫 病

1.2.1、抗肿瘤单抗

肿瘤的治疗方案目前有四大类，分别是手术治疗、放射治疗、药物治疗、免 疫治疗。

在药物治疗方案中，与主流的化疗药物相比，单抗药物体现特异性高、杀伤 力高、副作用小的优点，并且机制相对明确。一部分单抗药物也拥有免疫治 疗的机制。

现阶段抗肿瘤单抗的作用机制主要包括以下几种:

1) 通过抗体与受体结合而阻断配体结合。代表药物:西妥昔单抗;

2) 补体依赖的细胞毒作用(CDC)。代表药物:利妥昔单抗;

3) 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。代表药物:曲妥珠单抗;

4) 阻断细胞信号传导通路。代表药物:帕妥珠单抗;

5) 抑制血管生成。代表药物:贝伐珠单抗;

6) 将放射性物质定位在肿瘤进行靶向放射。代表药物:T ositumomab;

7) 介导药物或者毒素进入肿瘤细胞实现细胞毒作用。代表药物: Gemtuzumab ozogamicin。

1.2.2、自身免疫病单抗

对于免疫系统的疾病，单抗集中在三大领域:移植排斥反应、自身免疫病、哮喘类。

治疗免疫系统疾病的作用机制主要由以下几种:

1) 阻断细胞因子。代表药物:阿达木单抗;

2) 受体阻断和调节。代表药物:奥马珠单抗; 3) 耗竭抗原产生细胞。代表药物:利妥昔单抗。

1.2.3、其他治疗领域的单抗

除抗肿瘤和自身免疫两个主流治疗领域之外，抗体药物还可以用于抗病毒感 染、治疗心血管疾病等领域。

但目前其他领域的规模较小、药物大多处于临床研究阶段，已经上市的药物 中较少出现重磅炸弹级的品种。

1.3、产品优势:药效优秀具备高临床价值，难仿制、难 量产构筑高壁垒

1.3.1、靶向性好:副作用少、疗效突出

抗体药由于有明确针对的抗原靶点，其选择性远高于化学药，并且给人体造 成的副作用相对较小。而一系列以传统化学药为对照组的临床试验也表明， 单抗的药效优于传统药物。

以罗氏的赫赛汀(曲妥珠单抗)为例，在转移性乳腺癌患者中，赫赛汀联用 紫杉醇或赫赛汀联用 AC 效果明显优于单用紫杉醇或者 AC，显著提高了中 位 TPP、整体缓解率、中位缓解时间和中位生存期。

1.3.2、仿制难度高:无法相同，只能“类似”

单抗的分子量大、结构复杂，不易仿制。化学药大多为小分子，分子量<1kDa， 而单抗的分子量巨大，已经达到 150-160kDa，结构复杂度远高于小分子药 物，对单抗的仿制相当于重新研发的过程。即使单抗的专利过期，新进入的 竞争者也远远少于化药过期。例如赫赛汀(曲妥珠单抗)，2014 年欧洲专 利到期后，其销售额仍然维持 3-10%的增速;而立普妥(阿托伐他汀钙片)， 在 2011 年美国、日本专利到期后，次年销售额暴跌 59%。单抗的高仿制难 度成为专利期之外的第二道护城河。

由于单抗是大分子药物，通过生物合成过程生产，其合成方法的差异和自然 生物变异性导致无法像小分子化学药那样通过化学合成得到完全相同结构 的分子，因此只能称为“生物类似药(Biosimilar)”。生物类似药与化学 仿制药有多种区别:

1) 监管要求:在向药监部门提供数据时，化学仿制药只需提交药品质量数 据即可，而生物类似药还需提供与参照药的理化特性、生物活性、纯度 和活性、免疫学特性的对比，以证明两种单抗的相似性;

2) 研发基础:化学仿制药的研发基础是生物等效性，只需做 BE 试验即可; 而生物类似药的研发基础是生物类似性，需要做与参照药的头对头试验 证明化学结构、生物功能、有效性、安全性、免疫原性的高度相似性;

3) 临床数据:在提交临床数据时，化学仿制药只需提交 BE 试验数据即可; 而生物类似药需要提供一系列头对头的证明药代动力学、药效学、安全 性、有效性的临床数据;

4) 适应症:化学仿制药上市之后，可以直接获得参比药物的所有适应症; 而生物类似药则需要证明每一种适应症的有效性和安全性，往往需要不 止一个头对头试验，在数据充分的情况下可以进行适应症外推。

由于生物类似物研发过程超高的复杂程度，其研发难度并不比生物创新药 低，而一旦成功上市即可对标原研进行学术推广，销售难度远小于生物创新 药。因此企业选择做单抗创新药还是单抗类似药需要很多因素的综合考量。

1.3.3、量产难度高:生产成本控制是关键

单抗的壁垒除了研发、仿制难度大之外，规模化生产也是一个关键问题。单抗的规模化生产主要包括蛋白表达和分离纯化两个步骤:

1)蛋白表达:

a) 步骤:方瓶培养(约 4 天)→摇瓶培养(约 5 天)→种子罐放大(放 例通常在 1:3-1:10 之间，每一个培养周期约 12 天)→大规模 细胞生物反应器培养(约 12 天);

b) 技术难点:蛋白表达量对药物生产成本有重要影响，经过多年的技 术发展，国际先进水平的表达量已经达到10g/L，但国内抗体工艺 生产水平相较国际仍有差距，表达量相对较低。

c) 成本中心:无血清培养基是蛋白表达流程中成本较高的耗材。

2)分离纯化:

a) 步骤:固液分离→过滤细胞碎片→蛋白A亲和层析→灭活病毒→离 子交换层析→疏水层析精制→病毒过滤→终过滤。分离纯化整体耗 时很少，通常用多套生物反应器系统匹配一套分离纯化系统;

b) 收率:行业平均纯化收率水平为 60-70%;

c) 成本中心:Protein A 亲和介质造价较高，是主要的成本中心，其蛋白载量和使用次数对抗体纯化成本影响巨大。

目前国际上抗体商业化反应器规模达到 20000L，单批次纯化抗体产量超过20kg，远远高于国内水平。而国内的反应器规模大部分低于 2000L。细胞培养工艺放大的核心难点是规模放大导致剪切力增加从而破坏哺乳动物细胞， 关键参数包括:

1) 反应器设计:工艺开发所用的缩小模型和实际反应器之间的一致性、避 免死体积、气泡分布的有效性、低转速下的液体混合能力、搅拌桨的构 造等;

2) 搅拌速率:目前没有国际统一原则，速率调整会影响混合时间、剪切力 强度、传氧速率等多个决定细胞生长和蛋白表达量重要工艺参数。

而一旦突破了大规模生物反应器的技术难关，便可实现产量的提升和成本的 显著下降，从而在未来可能的抗体药价格战中占据竞争优势，根据《单抗制 备过程模拟和经济性分析的》测算，在 5g/L 的表达量下，15000L反应器的 平均成本仅为 2000L 的 1/3、500L 的 1/8。

我们在此对单抗药物的生产成本进行核算，关键假设:

1) 国际上抗体表达量已经达到 10 g/L，但国内与国际水平仍有较大差距， 国内优秀企业的表达量可达到 3-5 g/L，此处假设 4 g/L 进行测算;

2) 参考近年来国内企业建设单抗生产线的常见规模，假设建 5 个 2000L 的不锈钢发酵罐;

3) 设备折旧年限为 10 年，无残值，直线法折旧;

4) 哺乳动物细胞传代培养的稀释比例通常为 1:3-1:10，此处按照 2L→10L

→100L→500L→2000L 进行测算;

5) 设备、耗材的假设价格来自草根调研;

6) 发酵系统每个罐一班工人，5 个发酵罐共用一套纯化系统、一班纯化工 人;

7) 纯化收率行业平均水平为 60-70%，此处按照 60%进行测算。

8) 单抗常见规格为 50mg~500mg/支，此处按照 100mg/支进行测算;

根据以上假设，我们可以得到，该生产基地制造单抗纯品的成本为610元/g， 制剂成本为 61 元/支，若按照 95%的毛利率来定价，则单价应为 1221 元/ 支，企业对生产成本的控制成为药品竞争力的关键因素。

2.1、以靶点为纲看格局:癌症五大靶点与自身免疫病两 大靶点透视研发先锋

2.1.1、抗肿瘤热门靶点:HER2、CD20、PD-1/L1、EGFR、VEGF (R2)

抗肿瘤药物传统的化学治疗，使用的是细胞毒性药物，往往对正常细胞和癌 细胞都造成很大杀伤，靶向性、特异性很差。

而抗肿瘤单抗则属于新型的靶向治疗或免疫治疗的类别，根据癌细胞发生、 免疫逃逸的过程中的某些关键靶点发生作用。

肿瘤的生长分为三个步骤。分别是细胞癌变、免疫逃逸、肿瘤生长:

1) 细胞癌变。超过 50%的原癌基因产物是酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶的 抑制剂是靶向肿瘤药物研发的热门，如替尼类、抗HER2、CD20、EGFR 的单抗等。

2) 免疫逃逸。在正常情况下，癌细胞会被自身的免疫系统消灭，但是在某 些情况下，癌细胞能够逃脱免疫系统的攻击，发生免疫逃逸，通过肿瘤 免疫循环原理来抗肿瘤的疗法称为免疫治疗:

a) 肿瘤细胞死亡，释放抗原。针对这一步骤，有肿瘤疫苗、IFN-α、 GM-CSF、抗 CD40 单抗、TLR 激动剂等。

b) 树突细胞识别抗原并呈递给 T 细胞，针对这一过程，有抗 CTLA-4、CD-137、OX-40、CD27 等靶点的单抗。

c) T 细胞被激活为效应 T 细胞。

d) 效应 T 细胞渗透进入肿瘤，这一过程可应用抗 VEGF 单抗;

e) 效应T细胞识别、杀伤肿瘤，这一过程包括了抗PD-1\L1的单抗和 CAR-T 治疗。

3) 肿瘤生长。肿瘤细胞的生长环境与普通细胞有差异，可以据此设计靶向 药物特异性杀伤肿瘤细胞，如:

a) 抑制肿瘤新生血管生成，如抗 VEGF(R2)的单抗;

b) 蛋白酶体抑制剂;

c) 干扰氨基酸合成。

(1)对 HER2 阳性乳腺癌和胃癌疗效优秀的抗 HER2 单抗

人类表皮生长因子受体 2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2， HER2)是 EGFR 家族的一种蛋白。其过表达会导致细胞无限产生癌变。 大约25%~30%的乳腺癌和 10%~30%的胃/食管癌是 HER2 过表达的亚 型。抗 HER2 的单抗针对 HER2 阳性的乳腺癌和胃癌有良好的疗效。

目前国内进展最快的是三生国健，已经于2018 年 9 月提交 NDA，预计将在 2019 年获批上市，另外处于 III 期临床的有安科生物、百奥泰、海正药业、 沃森生物(嘉和生物)、正大天晴。

(2)针对 CD20 阳性血液肿瘤的抗 CD20 单抗

CD20(Cluster of Differentiation 20)表达于发育各阶段的 B 细胞表面(除 浆细胞外)。在白血病、淋巴瘤等多种血液肿瘤细胞的表面均有CD20 的表 达。

抗 CD20 的单抗对可以通过抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、补体依赖的细 胞毒作用(complementdependentcytotoxicity，CDC )、单抗与 CD20 结 合导致靶细胞程序性死亡(PCD，programmed cell death)实现对肿瘤细胞 的杀伤。

目前我国在抗 CD20 类别中进度最快的是复宏汉霖的利妥昔单抗类似药(商 品名:汉利康)已经于 2019 年 2 月获批上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤， 成为中国首个上市的生物类似药。另有信达生物、海正药业、神州细胞处于 III 期临床。

(3)广谱抗肿瘤的免疫检查点 PD-1/L1

程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed Death-1，PD-1)及其配体(PD-L1)， PD-1 表达于 T 细胞表面，PD-L1 表达于肿瘤细胞表面，当 PD-1 与 PD-L1 结合的时候，会阻止 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤，从而使肿瘤细胞实现免疫逃 逸，继续生长。抗 PD-1/L1 的单抗可以阻断这种结合，从而促进T 细胞杀伤 肿瘤细胞，是一种肿瘤免疫治疗的手段。抗 PD-1/L1 单抗针对的癌种非常广 泛，已经涵盖黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈鳞癌、肝癌等等，未来 有希望成为抗肿瘤基础疗法，实现“PD-1/L1+X”的广泛应用。

目前抗 PD-1 单抗国内进展最快、已获批上市的是君实生物的特瑞普利单抗、 信达生物的信迪利单抗。

(4)抑制血管生成、广谱抗肿瘤的抗 VEGF 单抗

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)是调节血 管生长的关键因子。肿瘤细胞分泌的 VEGF 多分布于肿瘤血管周围，并且肿 瘤学管对 VEGF 的反应程度高于正常血管，因此可以根据这一原理设计靶向 杀伤肿瘤血管的单抗。抗VEGF 或抗 VEGFR2(VEGF 的受体 2，对所有 VEGF 产生应答)的抗体通过抑制肿瘤新生血管的生产，对多种实体瘤有明 显效果的抗癌效果，如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌等。

目前国内进展最快的贝伐珠单抗类似药是18 年 8 月提交 NDA 的齐鲁制药和 19 年 1 月提交 NDA 的信达生物，另有恒瑞医药、复宏汉霖、正大天晴、华 兰生物(华兰基因)、沃森生物(嘉和生物)等多家企业处于 III 期临床阶段。

(5)阻断肿瘤细胞生长的抗 EGFR 单抗

表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)是细胞上 的穿膜受体蛋白，具有调节细胞增殖和分化的作用。肿瘤细胞内的某些突变 会导致 EGFR 不断激活，从而导致无限，产生癌变。

抗 EGFR 的抗体能够阻断 EGFR 结合位点，从而抑制肿瘤的生长。抗该靶 点的单抗主要适应症包括结直肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、头颈鳞癌等。

目前我国抗 EGFR 的尼妥珠单抗由百泰生物研发，在 2008 年获批上市，并 且公司正在开展 3 项 III 期临床以拓宽适应症，另有迈博制药处于 III 期临床 阶段。

除上述五大热门抗肿瘤靶点之外，也有企业对其他相对冷门的靶点进行研发 布局，如抗 CD47 的恒瑞 SHR-1603、信达生物的 IBI188，均处在临床 I 期; 抗 CTLA-4 的信达生物 IBI310，处于临床 I 期;抗 RANKL 的海正药业重组 抗 RANKL 全人源单克隆抗体注射液(HS629)、丽珠集团的 LZM004(重 组全人源抗 RANKL 单抗)、齐鲁制药的 QL1206(重组抗 RANKL 全人源 单抗)、沃森生物的GB222(重组抗 RANKL 人源化单抗)，均处于临床 I 期。

2.1.2、自身免疫病热门靶点:TNF-α、IL 系列靶点

自身免疫病的病理损伤机制包括自身抗体介导、自身反应性 T 细胞介导两种类型。

传统的自身免疫病治疗方法包括使用非甾体类解热镇痛药(如氟比洛芬、塞 来昔布)、激素、抗炎药等药物，手段单一并且副作用很大。而抗自身免疫 的单抗则针对自身免疫疾病的发病机理，对关键步骤的靶点进行特异性抑 制，如抗 TNF-α、抗 IL-1、IL-6、IL-17A 等，实现有效性大大改善，副作用 明显减小，使患者得到明显的临床获益。

(1)诞生药王修美乐的抗 TNF-α 单抗

自身免疫病的热门靶点——肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)，它是一种促炎细胞因子，参与炎症反应和免疫活动。TNF-α与其 受体的结合会引发细胞凋亡、炎症、肿瘤发生等活动，其功能失调会引发自 身免疫疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病等等。针对自身 免疫病的抗体有很多是靶向TNF-α，通过阻断其与受体的结合而治疗自身免 疫病。

目前国内在该靶点进展最快、提交 NDA 的是信达生物的 IBI303(阿达木单 抗)、百奥泰的BAT1406(阿达木单抗注射液)。

(2)种类繁多的抗 IL 系列单抗

白细胞介素(interleukin;IL)是一种细胞因子，其功能是传递信息、调节和 激活免疫细胞、介导 T 细胞、B 细胞的活化，在炎症反应中有重要作用，目 前已经命名了 38 种，序号为(IL-1~IL-38)，构成了一个复杂精细的 IL 调 节网络。其功能失调会引起免疫系统紊乱，导致自身免疫病。针对 IL 通路的 抗体药物能够阻断 IL 与受体的结合，从而起到治疗自身免疫病的效果。

目前国内在抗 IL 类单抗领域相对空白，已有布局的企业均处在 I 期临床，包 括恒瑞医药的 SHR-1314(Vunakizumab)、嘉和生物的 GB224(杰瑞单抗)、 百奥泰的BAT1806(托珠单抗生物类似药)、康方天成的AK101。

其他靶点国内企业的布局相对较少，目前复宏汉霖布局了抗CD20 的 HLX01 (利妥昔单抗类似药)，现处于临床III 期、君实生物布局了抗 BlyS 的 UBP1213，目前处于临床 I 期，荣昌生物的抗 BlyS 和 APRIL 的双抗融合蛋 白 RC18 处于 III 期临床。

2.2、以适应症为纲看空间:癌症与自身免疫病撑起千亿 级市场

2.2.1、抗肿瘤单抗:肺、胃/食管、结直肠、肝、乳腺、淋巴是热 门癌种

根据 2019 年发表的《2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析》，中国的癌症发 病人数约为 392.9 万人/年。分癌症发病部位来看，发病率的前五名依次是肺 癌(78.7 万人/年)、胃癌(40.3 万人/年)、结直肠癌(38.8 万人/年)、肝 癌(37.0 万人/年)、乳腺癌(30.4 万人/年)。

根据 2017 年发表的《Expenditure of hospital on cancer in China, from 2011 to 2015》的测算，中国 2015 年癌症治疗支出达到 2213.9 亿元(同比+11%)。

根据微芯生物招股说明书的数据，全球肿瘤治疗费用在2016 年达到 1130 亿美元，其中肿瘤药物费用达到 896 亿美元，肿瘤药物费用占治疗费用的比 例约为 80%。 结合上述两个数据，我们测算 2015 年中国肿瘤药物市场规模约为 2213.9 亿 元×80%=1771 亿元。

根据 PDB 样本医院的数据，抗肿瘤单抗药物在抗肿瘤药中的市场份额近年 来持续增长，2015-2018 年的市占率分别达到 9%、10%、11%、13%。

结合市场规模与市占率的数据，我们测算2015 年中国抗肿瘤单抗的市场规 模约为 1771 亿元×9%=159 亿元。

根据目前抗肿瘤药市场的状况，我们对未来5-10 年抗肿瘤单抗的市场规模进行测算。关键假设:

1) 中国抗肿瘤药市场仍在增长之中，但增速有放缓趋势，我们假设未来

5-10 年内抗肿瘤药市场规模趋于稳定，市场规模在 2000-2400 亿元;

2) 由于1中国临床诊疗水平提升，医患用单抗治疗癌症的意识逐步增强; 2国产单抗陆续上市推动价格下降;3医保谈判常态化、覆盖单抗范围 扩大;我们认为抗肿瘤单抗市场份额未来 5-10 年中仍将保持快速增长 趋势，市占率有望达到 20%-40%之间;

综合以上假设，我们测算抗肿瘤单抗的市场规模范围是400-960亿元，取中 位数为 660 亿元左右。

(1)肺癌的空间约为 280 亿元

目前抗体药在肺癌临床路径中的治疗地位和临床布局多为晚期或转移性癌 症，即 IV期非小细胞肺癌(NSCLC)的 IV 期和广泛期小细胞肺癌(SCLC)， 其中 IV 期 NSCLC 若有 EGFR、ALK 或 ROS1 突变，通常优先选用针对突 变型的小分子靶向药如吉非替尼、克唑替尼、奥希替尼等，突变阴性分型为 抗体药的主要布局领域。若假设突变阴性 IV 期 NSCLC 和广泛期 SCLC 患 者采用抗体药的治疗费用为 10 万元/人/年，则:

1) IV 期 NSCLC 突变阴性或未知适应症患者数量假设为20万人左右，市 场空间约为 200 亿元，主要布局抗体类型为抗 PD-1/L1 和抗 VEGF;

2) 广泛期 SCLC 患者数量假设为 8 万人，市场空间约为 80 亿元，主要布 局抗体类型为 PD-1/L1。

综合以上适应症测算，我们认为适用抗体药的肺癌适应症的空间约为280亿 元。

(2)胃/食管癌空间约为 180 亿元

在胃/食管癌的治疗中，抗体药物主要用于复发或转移性肿瘤的治疗，其中 HER2 阳性突变会推荐曲妥珠单抗联用化疗作为一线治疗，因此成为 HER2 研发布局的热门癌种，另外抗 PD-1/L1 类单抗也广泛布局于胃癌、食管癌、 胃食管交界处癌。假设采用抗体药物治疗的患者治疗费用为 10 万元/人/年， 则:

1) 胃癌发现时大约已经有 80%的患者进入进展期或者晚期，假设其中有 30%的患者采用系统性全身治疗，则市场空间为 120 亿元;

2) 食管癌大部分患者发现时已经出现转移，假设转移性患者中有 50%采用 系统性全身治疗，则市场空间为 60 亿元。

综合两种适应症的测算，我们认为适用抗体药物的胃/食管癌适应症的市场空 间约为 180 亿元。

(3)肝癌的空间约为 130 亿元

目前我国尚未批准适应症为肝癌的抗体药物，目前布局该领域的主要是抗PD-1/L1类的单抗，假设采取全身治疗的患者占肝细胞癌(HCC)患者的 40% 左右，按照 10 万元/人/年进行测算，我们认为适用抗体药的胃/食管癌空间 为 130 亿元左右。

(4)结直肠癌的空间约为 120 亿

抗体药物主要应用于晚期或转移性结直肠癌，其中RAS 和 BRAF 野生型的 结直肠癌适用西妥昔单抗或者贝伐珠单抗，而 RAS 或 BRAF 突变型患者对 抗 EGFR 单抗的治疗反应较差，只适用抗 VEGF 的贝伐珠单抗，另外抗 PD-1/L1 类单抗在该适应症也有临床布局。

由于我国大多数结直肠癌患者发现时已经是中晚期，在此我们假设需采取全 身治疗的患者占比为 30%，按照 10 万元/人/年测算，则该适用抗体药的结直 肠癌适应症的空间为 120 亿元。

(5)乳腺癌的空间约为 100 亿

乳腺癌目前市场上已经有的靶向治疗主要是针对 HER2 阳性的曲妥珠单抗， 该靶点也是国内药企布局的热门领域;另外三阴性乳腺癌目前无特别有效的 靶向小分子或抗体药物，但已有抗 PD-1/L1 的布局，其中罗氏的 Tencentriq 已经于 2019/3/8 获 FDA 批准用于治疗 PD-L1 阳性的三阴性乳腺癌，预计未 来国产抗 PD-1/L1 单抗也将逐步覆盖这一领域。假设采用抗体药治疗乳腺癌 的人均费用为 10 万元/人/年，则:

1) HER2 阳性患者比例约为 20-30%，对应空间为 60 亿元;

2) 三阴性患者比例约为 10-20%，对应空间约为 40 亿元。

综合以上两种分型的空间预测，我们认为适用抗体药的乳腺癌适应症的空间 约为 100亿元。

2.2.2、自身免疫病单抗:以类风湿性关节炎为主，其他适应症布局 较少

自身免疫疾病是由于身体免疫系统对自己身体中的抗原产生反应而导致的 疾病。目前该类疾病没有根治的手段，一旦患病，患者需要终身用药。目前 自身免疫病约有 80 种左右，其中较为常见的有类风湿性关节炎(RA)、强 制性脊柱炎(AS)、银屑病、克罗恩病等。

中国自身免疫病的患病率低于美国，相关单抗研究起步较晚，目前主要集中 在类风湿性关节炎领域。

根据流行病学研究，中国大陆地区类风湿性关节炎(RA)的患病率为 0.42%， 患病人群约 500 万。相比中国每年 400 多万癌症发病人数，自身免疫病应是 一个更加庞大的市场。

由于自身免疫病种类繁多且流行病学数据较为缺乏，此处以中国较常见的三 种自身免疫病类风湿性关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎进行市场规模 测算，可得到这三种疾病的市场规模分别为 300 亿元、395 亿元、252 亿元， 合计规模达到 947 亿元。若加上其他自身免疫病，推测该疾病领域的市场总 空间在千亿以上。假设单抗类药物占据自身免疫病市场的一半市场份额，则 抗自身免疫病单抗的市场空间在 500 亿左右。

(1)150 亿空间的类风湿性关节炎

由于疾病谱的特点，目前中国抗自身免疫病单抗布局领域以类风湿性关节炎为主，目前该疾病一线推荐用药是甲氨蝶呤(禁忌者可用来氟米特或柳氮磺吡啶)，由于中国仍有半数左右的医院没有设立单独的风湿病专科，导致很 多基层患者无法得到有效、专业的诊治，在此我们假设能够按照指南路径进 入一线治疗的患者比例为 60%，无法有效控制病程而进入二线治疗的比例为 50%，则治疗类风湿性关节炎的抗体药物患者人群约为 150 万人。

由于类风湿性关节炎需要长期用药，考虑到我国患者相对较低的经济承受能 力，假设长期治疗的年用药费用为 1 万元/人/年，我们测算类风湿性关节炎 的抗体药物空间为 150 亿元。

(2)其他自身免疫病

而在除类风湿性关节炎之外的其他自身免疫病领域，相比国际上对斑块状银 屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、多发性硬化症、溃疡性结肠炎以及罕见 病的丰富适应症，中国企业在这些适应症上布局较少，主要集中在强直性脊 柱炎、银屑病等领域。

2.3、对比其他热门抗癌疗法:单抗壁垒高于小分子靶向 药，量产优于 CAR-T

目前在各种抗肿瘤药物中，靶向性好、疗效优秀的抗肿瘤单抗、CAR-T 和小 分子靶向药三种类型是研发热门，其各方面特性的对比如下:

1) 生产难度:小分子靶向药属于小分子化学药，单抗是大分子生物药， CAR-T 是细胞疗法，生产难度依次增加;

2) 给药方式:单抗和 CAR-T 都需要注射给药，CAR-T 还需要先行采集患 者的 T 细胞，小分子靶向药是口服给药，相比另外两者有剂型优势;

3) 靶向性:CAR-T 针对肿瘤细胞膜上的抗原，单抗由于分子量大，很难进 入细胞，因此主要针对细胞膜抗原和细胞外的游离抗原，而小分子靶向 药由于分子量小，抗原进入细胞，因此细胞内、外、膜的靶点均能发挥 作用;

4) 靶点数量:CAR-T 目前只批准了 CD19，另有 10 个左右的靶点在临床 研发中;小分子靶向药物主要是激酶抑制剂，已批准药物有20余个靶 点;已批准的抗肿瘤单抗有20+个靶点，但理论上单抗的抗原针对任意 靶点进行开发，主要限制是对肿瘤机制的认知;

5) 规模化生产:小分子靶向药是化学合成，量产难度低;单抗的生产涉及 到细胞系构建、规模化培养、纯化质控三大关键技术环节，技术壁垒较 高;而CAR-T需要针对患者进行个性化 T 细胞改造，无法量产，并且 细胞的存储运输条件高，细胞工厂覆盖范围有限，无法远距离供应;

6) 价格:三种疗法的价格都很高，尤其是 CAR-T 个性化治疗价格高昂;

7) 未来发展趋势:单抗未来主要在于新靶点的发现、免疫偶联物、高效小 型化抗体、双/多特异性抗体的开发;CAR-T 的未来需要解决的是避免 肿瘤抑制和逃逸、增强输送能力和特异性;小分子靶向药未来的发展在 于开发新靶点和多把点抑制剂。

综合对比三种疗法，可以发现，CAR-T 疗法需要投入的成本极高且无法大规 模量产，很难为相关企业带来产品放量;小分子靶向药物的开发难度、生产 难度都相对较低，但也因此导致壁垒低，新进入者多竞争压力大;单抗的研 发难度、规模化量产难度都比较高，可以有效阻挡新进入者的竞争，同时可 以以较高的价格和较大的销售量实现理想的回报。

2.4、单抗类似药:第二个吃螃蟹的人也能享受优良格局

全球第一批重磅抗体药陆续迎来专利到期，但由于研发和生产的高壁垒，并 未出现类似化学创新药到期引发的专利悬崖现象，有能力进行生物类似药研 发的企业在产品上市后依然拥有良好的竞争格局，有望享受单抗类似药的红 利。

截至 2018 年底，FDA 共批准了 16 个生物类似药，其中有 10 个单抗类似药(对应 5 种单抗原研药)，目前批准类别均为“Biosimilar”，尚未批准 “Interchangeable”。如前文所述，由于生物类似药研发的高难度，其玩家 呈现集中化趋势，FDA 批准的 10 个单抗类似药批文集中在 5 个企业手里， 分别是安进、山德士、勃林格殷格翰、三星、Celltrion，类似药企业拥有的 竞争格局远优于化学仿制药。

由于抗体类似药研发的难度高、参与者少，因而市场格局较好，定价水平优 于传统化药仿制药。以英夫利西单抗(Remicade)及其类似药(Inflectra、 Renflexis)为例，首个类似药 Celltrion 的 Inflectra上市时的定价为 946.28 美元(WAC Unit，机构批发采购单位成本)，是当时原研药 Remicade 价格 的 85%，第二个类似药三星的 Renflexis 上市时的价格是 753.39 美元，是当 时原研药定价的 65%，并且迄今为止未发生降价打价格战的行为，市场格局 良好。而化学药的首仿仅仅能在上市后的短期内获得较好的价格水平，随着 大量仿制药的上市，价格战难以避免，竞争格局会迅速变差。

类似药相比同靶点创新药的优势在于，学术推广时可以直接对标原研药，推 广成本小于创新药。在类似药上市之前，原研企业已进行了十余年的大力推 广，医生、患者中的认知度极高，但往往由于其高昂的价格导致有相当一部 分的市场未被开发出来。一旦有类似药上市，便可根据试验所得的类似性对 标原研进行推广，为医患提供一种更低价格的选择，从而迅速打开市场，不 必按照创新药的节奏从零开始做推广。

从销售额来看，英夫利西单抗的首个类似药——Inflectra(2016/4/5 获批上 市，Celltrion 公司研发)在上市后的销售额获得了急速增长，2018Q3 单季 度的销售额达到 9200 万美元，2018 全年的销售额预计将超过 3 亿美元(WAC，批发采购成本)。

从销售格局来看，英夫利昔单抗原研药从2017Q3之后已几乎不再增长，品 种的增量主要由首仿 Inflectra 带来，目前该类似药的销售额占比已经接近 5%。逐渐呈现出类似药对原研药的替代效应。

从《Global/US Generics and Biosimilars: Tends, Issues and Outlook》公布 的数据来看，部分单抗类似药已经在很多国家实现了高水平渗透，如英夫利 西单抗类似药在英国、丹麦、挪威、波兰的渗透率都超过了90%，利妥昔单 抗类似药在英国、荷兰渗透超过 90%，曲妥珠单抗类似药在丹麦、荷兰渗透率超过 90%。美国由于原研药专利保护较为严密，导致类似药上市时间滞后 于国际水平，因此渗透率较低，预计未来几年有可能出现渗透率的大幅上升。

目前国内获批上市的生物类似药仅有复宏汉霖的汉利康(抗 CD20 的利妥昔 单抗类似药)。2015 年 CFDA 发布的《生物类似药研发与评价技术指导原 则(试行)》对生物类似药的研发提出了一系列指导原则:

1) 氨基酸序列原则上应当与参照药相同。

2) 难点:参照药的实际氨基酸序列未必与专利信息完全相同，药监部门是 按照实际的参照药资料来进行审批，类似药研发企业需要自己分析氨基 酸序列。

研发过程中使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。

难点:抗体参照药价格昂贵，试验成本高;且部分品种供不应求，购买 困难。

3) 药学研究(包括理化特性、生物学活性、纯度和杂质、免疫学特性)、 非临床研究(包括药效动力学、药代动力学、免疫原性、重复给药毒性) 和临床研究(包括临床药理学、有效性、安全性、免疫原性)各个方面 均需证明与参照药的相似性。

难点:1分子的相似性决定了药学、非临床和临床的相似性，对类似药 企业分析氨基酸序列和进行翻译后修饰的能力要求极高;2抗体药物的 生产会有批间差异，包括参照药的批间差和类似药的批间差，两种批间 差异都有可能导致无法做出相似性的结果。

4) 适应症外推应当是临床相关的病理机制和/或有关受体相同且作用机理、 靶点相同的适应症。

难点:化学仿制药只需要做 BE 试验成功即可获得原研药所有适应症; 生物类似药需要完成全部的药学、非临床和临床研究来证明相似性，才 有获得适应症外推的可能性。

由于单抗类似药的研发标准极高，因此是研发单抗类似药，按照类似药途径 申报还是研发单抗创新药、按照创新药途径申报，需要企业做综合考量。

对于国产单抗类似药，根据《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》 的要求，其说明书应当原则上内容与参照药相同，包括适应症、用法用量、 安全性信息等。由于类似药与参照药的相似性和说明书信息的一致，我们推 测未来类似药有望迅速按照通用名进入医保报销，从而为类似药生产企业打 开迅速放量的通道。

例如，在 2019 年 3 月 27 日，广西壮族自治区公共资源交易中心药品和医疗 器械集中采购处发布《关于公布纳入 36 种国家谈判药品集中采购的谈判药 品仿制药品种的通知(第四批)》，复宏汉霖的汉利康(利妥昔单抗类似药) 价格为 1648 元(10ml:0.1g)，仅为原研药美罗华谈判价格(2017 年 7 月 谈判，2418 元(100mg/10ml/瓶))的 68%。从 2019 年 2 月获批上市，到 2019 年 3 月发文进入医保报销，复宏汉霖的利妥昔单抗类似药仅用了 1 个 月的时间，创下国内单抗进医保时间的最快纪录。

2.5、国内、国外两重天原因:价格高、医保覆盖不充分 和医患教育不足

从全球发达市场看，单抗占据药品 TOP10 半数以上，是皇冠上的明珠;然 而在中国市场当前看，单抗药物市场规模仍很小，医院用药榜单很少见到单 抗的身影，为何会出现国内、国外冰火两重天的现象?

据 PDB 样本医院数据，“全球药王”修美乐在 2018 年的样本医院销售额仅 为 1617 万元，另一个自身免疫病单抗巨头英夫利西单抗的销售额仅为 1.53 亿元，若按照 PDB 样本医院放大三倍来计算，则两个药物的全国销售额分 别为 5000 万元左右和 5 亿元左右，这样的销售规模与这两个药物的 2018 年全球 199.36 亿美元和 53.26 亿美元的数量级相差很远。

从市场排名来看，2018 年全球药品销售 TOP10 中有 6 个单抗，其中前五大 单抗分别占据了全球销售排名的 1、4、6、7、8 位;而国内 PDB 样本医院 销售格局则与国际水平相差甚远，仅有曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单 抗三个进入 TOP100，且排名最高的曲妥珠单抗仅为第 23 名。

综合来看，我们认为造成单抗在国内销售不佳这一现象的原因主要有以下三 个:

1) 费用昂贵。例如阿达木单抗在中国年平均治疗费用在 20 万左右，英夫 利西单抗则需要 10 万左右，且均需长期使用，超出了全国大部分家庭 的承受能力。

2) 医保覆盖不足。目前中国医保对于单抗的覆盖较为薄弱，共有 7 个单抗 品种进入国家医保乙类。其中巴利昔单抗进入 2017 版国家医保目录乙 类，贝伐珠单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、尼妥珠单抗、曲妥珠单抗在2017年 7 月 13 日谈判进入国家医保乙类，西妥昔单抗在 2018 年 9 月 30 日谈判进入国家医保乙类。除进入全国医保的品种外，另有 4 个单抗 品种进入各省的地区医保。阿达木单抗在 2018 年进入浙江的大病保险 支付范围，托珠单抗进入 4 个省份的地区医保、英夫利西单抗进入 9 个 省份的地区医保，重组抗 CD25 人源化单克隆抗体进入上海医保。随着 未来医保谈判工作的常态化和临床用药观念的进步，预计将有更多单抗 品种持续进入医保目录，为相关企业放量创造条件。

3) 医患教育不足。国内的中老年患者在患类风湿性关节炎等自身免疫病之 后更愿意使用理疗、中医药疗法，同时国医院开设风湿科的比例很低， 而现代医学的单抗疗法使用意识较为薄弱。

但未来随着国产单抗陆续上市，单抗类药物的价格将被拉低，并陆续谈判进 入医保。而医患的用药意识、治疗指南也逐步与国际接轨，未来单抗放量空 间可期。

2.6、国内市场即将迅速增长:产业政策支持、国产单抗 上市、医保加速覆盖推动抗体产业进入黄金期

在近几年的医药政策制定中，抗体药物始终是国家重点发展的方向，科技部、 工信部、国务院历年来制定的各项政策明确提出要提升抗体药物的研发和生 产能力。政策的大力支持有利于中国抗体药物产业进入黄金时代。

另一方面，国产单抗药物未来几年将陆续获批上市，打破进口单抗的垄断地 位，导致单抗价格下降，从而使能负担单抗治疗的人群获得扩大。

由于过去国内没有主流单抗的生物类似药或同靶点创新药获批上市，在此以 各方面特征都较为相似的抗体融合蛋白进行进口替代对比。目前国内抗 TNF- α类的抗体药物包括两个进口单抗阿达木单抗、英夫利西单抗和一个进口抗 体融合蛋白依那西普，三个国产抗体融合蛋白，从销售额来看，进口抗体药 物均在近年呈现销售额下降趋势，该类药物总销售额的增长动力主要来自国 产抗体融合蛋白的快速放量，2018 年三生国健、赛金生物、海正药业的 PDB 样本医院销售额分别达到 3.83 亿元、3241 万元、711 万元;从市场竞争格 局来看，国产抗体药正逐步实现进口替代，2018 年国产抗 TNF-α类抗体药 物的市场份额已经占到 70%。

未来随着国产单抗类似药和同靶点创新药的逐步上市，重磅抗体药物价格水 平会被逐步拉低，从而为谈判进入医保创造条件，进而促进单抗市场的放量。 以抗 PD-1 单抗为例，国产首家君实生物的 PD-1 定价仅为进口产品的 1/3 左右、信达生物的 PD-1 定价仅为进口产品的 1/2 左右(按 60kg 体重计算)， 国产 PD-1 大大减轻了患者的用药负担，随着未来进入医保降价，该价格还 将进一步降低，增加用药可及性，从而促进抗 PD-1 单抗广泛应用于临床。

作为当前全球抗肿瘤单抗研发头号热门，PD-1/L1 类药物自从获批上市以来 就获得了迅速增长，在 2018 年，PD-1 两大巨头 Keytruda和 Opdivo 的销售 额已经分别达到 71.71 亿美元(+83%)和 67.35 亿美元(+36%)，并预计 仍将快速增长，2018 年全球 PD-1/L1 类药物合计销售额已经超过 150 亿美 元。

从市场格局来看，2018 年全球药品销售 TOP10 中有两个 PD-1 类药物，其 中 Keytruda(帕博利珠单抗)以 72 亿美元销售额名列第四，Opdivo(纳武 利尤单抗)以 67 亿美元销售额名列第九，特别值得注意的是，这两个药物 从获批上市到进入全球TOP10 仅仅用了 4 年的时间，是最年轻的重磅炸弹 级单抗。我们认为，应当重点分析两个抗 PD-1 的单抗发展历程，来总结判 断抗体药潜力的方。

3.1、产品优势:核心在于临床疗效，空间取决于适应症 范围

3.1.1、制药之本:优秀的疗效

PD-1 销售额优秀的根本原因是出色的抗癌有效性。在已经获批的适应症中，Keytruda和 Opdivo 均显著优于传统的化疗方案，甚至一定程度上提供治愈 癌症的可能性。例如在临床试验 KEYNOTE-189 (NCT02578690)中， Keytruda 联合培美曲塞+铂类化疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)，相比对照组(安慰剂+培美曲塞+铂类化疗)，患者获得明显 获益，在第 15 个月的时候，实验组的总生存率(Overall Survival, OS)仍 然超过 60%，显著优于对照组的 40%左右。除此之外，Keytruda 和 Opdivo 在多个适应症中均获得良好的临床数据，证明抗 PD-1 单抗具有极高的临床 抗癌价值，这是得到医生和患者认可的根本原因。

3.1.2、市场空间:广泛的适应症范围，及临床治疗地位

PD-1 类获得迅速增长除了疗效优秀之外，另一个原因则是持续扩展适应症 的范围。由于对癌症机制理解的深入、各类癌症分型不断细化，抗癌药物进 行临床试验的适应症范围也越来越精细，提升疗效的同时却缩小了患者基 数，导致适应症越细市场空间就越小。对制药企业来说，解决这个问题的方 案就应当是不断扩展适应症范围从而开拓新的市场空间。

从 Opdivo 快速起步到 Keytruda销售额反超 Opdivo 的历程中，我们总结出， 扩展适应症包含两个维度:

1) 适应症的数量:在两个药物获批上市的前三年中，O 药的临床试验推进 速度、申报速度明显快过 K 药，这导致 O 药的适应症数量比 K 药更快， 迅速开拓多种癌症市场;

2) 治疗地位的提升:K药的增速从2017年开始明显提速，并在2018年反 超 O 药，我们认为该阶段 K 药主要的增长动力来源于获批了大癌种鳞 状和非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗，患者基数、治疗地 位得到迅速提升，从而推动 K 药完成反超。

3.2、企业优势:学术推广能力加速放量节奏，生产成本控制水平提升利润率

3.2.1、销售放量:学术推广教育市场

在企业层面，第一个决定销售额的重要因素是学术推广能力。作为全球First-in-Class的创新药，PD-1 对于临床医生和患者来说较为陌生，同时又 有着复杂的适应症范围和副作用，因此企业需要极高的学术推广能力来提升 渗透率。

BMS 和 MSD 的强大不只在 PD-1，他们作为老牌制药巨头拥有强大的综合 学术推广能力，其他产品也有着非常高的销售额，如 MSD 除了有 71 亿美元 销售额的 Keytruda，还拥有 37 亿美元的西格列汀、31 亿美元的 HPV 疫苗; BMS 除了有 67 亿美元的 Opdivo，还有 64 亿美元的阿哌沙班、27 亿美元的 阿巴西普。这两个老牌制药巨头的强大学术推广能力能够把新产品迅速推向 市场，实现优秀单抗的迅速放量。

3.2.2、利润水平:大规模生产的成本控制能力

由于单抗的生产成本高、规模化量产难，因此能够突破技术壁垒，实现大规 模量产能够保证充足的供应、并且通过巨大的生产量有效摊薄生产成本，获 得更高的利润水平。

4.1、中国抗体药产业简史:三步走进入黄金时代

中国单抗产业起步相对较晚，但发展迅速，总体上可以分为三个时期:

1) 2000-2008 年是萌芽期:这一时期内，中国制药产业整体技术水平不高、 以仿制药、化学药为主流，仅有极少数的抗体药物先驱成立公司研制抗 体药物:

a) 中信国健:2002 年中信集团和兰生国健共同出资设立中信国健， 其重磅药物益赛普(重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋 白)在 2005 年获批上市，成为中国抗体药物的先驱，并在 2006 年出口哥伦比亚，成为中国首家出口抗体药物的企业;

b) 赛金生物:在 2000 年由上药和美国康达生物合资成立，成为张江 药谷的首批成员;在 2004 年获得重组人II型肿瘤坏死因子受体- 抗体融合蛋白的临床批件，在2011年获批上市，商品名为“强克”;

c) 百泰生物:在 2000 年由中国和古巴合作成立，2007 年千升级生产 线试车成功，2008 年泰欣生(尼妥珠单抗)获批上市;

2009-2014年是探索成长期:这一时期内，中国制药产业界布局抗体药 物开始成为风向，这一时期的特点是海外科学家回国创业形成浪潮，同 时大型药企也开始布局自己的单抗平台:

a) 康宁杰瑞:2009 年成立，起步阶段主要做凝血因子，后主要业务 线转至抗体创新药和类似药的研发，多个类似药研发成果转让给其 他企业;抗 PD-L1 单抗于 2011 年立项，目前已经进入 III 期临床， 处于国内第一梯队;

b) 复宏汉霖:2009 年由复星医药和美国汉霖制药合资组建，专门从 事抗体药物研发，2011 年递交首个 IND，产品线储备丰富，在国 内抗体药物领域处于领先地位;

c) 百济神州:2010 年成立，2012 年建立单抗团队，目前是国内 PD-1 第一梯队，适应症布局丰富;

d) 丽珠集团:2010 年注册成立丽珠单抗，开始布局单抗领域;

e) 信达生物:2011 年成立，2012 年递交首个 IND，2015 年与礼来达 成合作，成为首个将中国抗体权益转让给国际巨头的公司;产品线 储备丰富，进展迅速，拥有第二个上市的国产抗 PD-1 单抗——达 伯舒;

f) 君实生物:2012 年成立，是国内 PD-1 类单抗第一梯队，其拓益(特 瑞普利单抗)成为中国首个获批上市的国产抗 PD-1 单抗;

g) 恒瑞医药:2012 年承担国家国际科技合作与交流专项(单克隆抗 体平台技术的引进和单克隆抗体药物开发);

3) 2015 年之后迎来收获期:由于药审改革对新药的一系列鼓励政策和产 业结构的调整、升级，这期间国内各大小药企纷纷布局单抗，各大热门 靶点赛道逐渐拥挤，同时早期布局的企业迎来收获期:

a) 抗 PD-1 单抗第一梯队:君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神 州，均在 2018 年提交申请上市，其中君实生物率先获批，信达生 物第二家获批，其他两家预计也将在2019年获批上市;

b) 抗 TNF-α单抗第一梯队:海正药业、信达生物、复宏汉霖，均在 2018 年提交申请上市，预计将于近期获批;

c) 抗 CD20 单抗第一梯队:复宏汉霖于 2017 年提交上市申请并纳入 优先审评，2019 年初获批上市，商品名为“汉利康”，是中国首 个单抗类似药。

d) 抗 HER2 单抗第一梯队:三生国健，于 2018 年提交上市申请，预 计将在 2019 年获批上市。

4.2、部分优秀企业详览:恒瑞医药、复宏汉霖、海正药 业、信达生物、君实生物、百济神州

具体内容请参见原报告。

(一) 单抗是精准靶向、药效好难仿制的生物药皇冠明珠。2018 年全球药品 销售 TOP10 中有 6 个单抗类药物，2 个抗体融合蛋白药物，诞生重磅 炸弹的治疗领域多为肿瘤和自身免疫病。单抗由于其良好的临床疗效而 在临床治疗中广受推崇，同时高仿制难度和量产难度则构成行业的壁 垒。

(二) 以靶点和适应症两大维度透析产业全景，国产单抗上市将打开千亿级市 场。从靶点维度，我们分析了五大抗肿瘤和两大自身免疫病热门靶点透 视竞争格局与单抗先锋，以抗肿瘤和自身免疫病两大治疗领域测算单抗 空间可达千亿级别。过去国内单抗销售情况远低于国外的原因主要是价 格过高、医保覆盖不充分和医患教育水平差，而国产单抗的上市则将降 逐步解决这些状况，为国内千亿级市场的开发创造条件。

(三) 从 PD-1 封神之路总结单抗制胜的四要素。单抗胜出的优势包括产品维 度的临床疗效、适应症范围与地位，企业维度的学术推广能力、规模化 生产成本控制能力。只有在两个维度四要素占据综合优势的药物和企业 才有才激烈的竞争中胜出的希望。

(四) 对国内布局单抗的企业进行全面梳理。发现大部分热门靶点和热门疾病 领域赛道十分拥挤，已形成“单抗军备竞赛”的局面，未来即将迎来收 获的曙光。我们认为能够脱颖而出的单抗企业应当是产品线储备丰富、 适应症广泛拓展并且学术推广能力强的企业，重点推荐恒瑞医药，建议 关注复宏汉霖(H)、海正药业、信达生物(H)、君实生物(H)、百 济神州(H)。

具体内容请参见原报告。

报告来源：光大证券（分析师：林小伟）